Síndrome de Alport

El Síndrome de Alport (SA) es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales, causada por alteraciones en una de sus proteínas estructurales: el colágeno tipo IV. Se estima que su prevalencia en la población general es de 1:50.0001. En 1902, L. Guthrie fue uno de los primeros autores en describir una familia en la que 12 individuos presentaban hematuria recurrente2. Posteriormente, A.F. Hurst notificó que algunos miembros de esta misma familia habían desarrollado uremia, pero no fue hasta 1927, que A. Cecil Alport describió la aparición de sordera asociada a insuficiencia renal en la familia, en la que los hombres afectados morían con uremia y las mujeres afectadas vivían hasta edades avanzadas. A partir de este momento, el nombre de «Síndrome de Alport» se convirtió en sinónimo de nefropatía familiar progresiva asociada a sordera que es manifestada de forma particularmente severa por los hombres. Actualmente se conoce que la alteración molecular responsable del SA son mutaciones en los genes que codifican algunas de las diferentes cadenas del colágeno tipo IV, de manera que la enfermedad está causada por anomalías en las membranas basales compuestas por proteínas que codifican estos genes.

PATRONES DE HERENCIA

El SA se transmite mediante tres patrones de herencia diferentes: la herencia ligada al cromosoma X, la herencia autosómica recesiva y la herencia autosómica dominante. Todos comparten unas características clínicas comunes pero la historia familiar varía para cada uno de ellos.

Síndrome de Alport ligado al cromosoma X: SALX

El SA se caracteriza por: hematuria, proteinuria significativa, hipertensión, sordera neurosensorial y progresión hacia insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)4. Estos síntomas son generales a todas las formas de SA, pero en el caso del SALX se limitan únicamente a aquellos pacientes que sean hombres, como toda enfermedad ligada al cromosoma X sólo los hombres la padecen y las mujeres son portadoras. Sin embargo, las mujeres portadoras de SALX tienen una clínica muy variable (desde enfermedad asintomática hasta una presentación severa) que se cree debida a diferentes patrones de inactivación del cromosoma X5.

Síndrome de Alport autosómico recesivo: SAAR

El SAAR se caracteriza por los síntomas clásicos de SA, pero éstos están presentes por igual en hombres y en mujeres. La prevalencia y el patrón clínico en los individuos portadores están aún por determinar, aunque la hematuria parece ser uno de los síntomas mayoritarios. El SAAR debe sospecharse cuando un individuo exhibe el cuadro clínico y patológico de la enfermedad pero carece de antecedentes familiares, especialmente cuando una mujer posee síntomas indicativos de enfermedad grave como sordera, insuficiencia renal o proteinuria severa en la juventud. La sospecha de un patrón de herencia autosómico recesivo debe ser especialmente fuerte cuando se dé consanguinidad entre los padres.

Síndrome de Alport dominante: SAAD

Clínicamente es igual al SAAR (es decir, un SA que se puede presentar tanto en varones como en mujeres) pero con una herencia autosómica dominante. Además, se postula que en los casos de SAAD la progresión a IRCT pudiera ser más lenta que en otros tipos de SA6. Para aceptar este patrón de herencia se exige una transmisión varón-varón de la enfermedad.

BASES MOLECULARES

Se han identificado, hasta el momento, seis cadenas genéticamente diferentes de colágeno IV, cada una de ellas codificada por un gen: COL4A1- COL4A6. Estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes: cromosoma 13 (COL4A1-COL4A2), cromosoma 2 (COL4A3-COL4A4) y cromosoma X (COL4A5-COL4A6). Los 6 genes del colágeno tipo IV se clasifican en dos grupos: los α1-like (al que pertenecen las cadenas α1, α3 y α5) y los α2-like (al que pertenecen las cadenas α2, α4 y α6).

Estos genes están dispuestos de manera que cada gen codificante para una cadena α1-like está emparejado con un gen codificante para una cadena α2-like, pero se transcriben en direcciones opuestas de manera que comparten entre ellos las secuencias reguladoras que modulan su actividad (ver figura 1). El extremo 5’ de cada gen del colágeno IV codifica para un péptido señal y los 5 últimos exones en el extremo 3’ codifican para el dominio no-colágeno carboxi-terminal (NC1) del producto proteico.

Este dominio posee 12 residuos de cisteina completamente conservados en las diferentes cadenas de colágeno IV, que son las encargadas de establecer los puentes disulfuro entre dominios NC1 para la unión entre cadenas α. Si una mutación sustituye una de estas cisteinas por otro aminoácido, la formación de la triple hélice quedará afectada7. El resto de exones intermedios codifican para el dominio colágeno de la proteína (unos 1.430 residuos) que contiene la secuencia repetitiva Glicina (Gly)-X-Y, en la que X e Y representan una gran variedad de aminoácidos. El dominio colágeno está interrumpido, por diferentes secuencias, en unas 25 localizaciones altamente conservadas8. Las mutaciones más comunes en estos genes son mutaciones de sentido erróneo (missense) en que una glicina del dominio colágeno es sustituida por otro aminoácido. Al ser la glicina el aminoácido más pequeño que existe, se cree que es el único que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple hélice que forman las proteínas del colágeno tipo IV. Si alguna de estas glicinas es sustituida por un aminoácido mayor, la triple hélice quedará desestructurada y no podrá formar la matriz típica de las membranas basales9. Sustituciones de las glicinas del dominio colágeno son la causa de numerosas enfermedades provocadas por alteraciones de diferentes tipos de colágeno: I, II, III, IV, IX, X y XI.